Maria Falkenberg, professor vid Avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi, Sahlgrenska akademin, studerar mitokondriens basala
mekanismer som en väg för att skapa en ny typ av läkemedel mot cancer.
Alla delande celler behöver energi och cancerceller är inget undantag. De delar sig dessutom extra mycket. Det är mitokondrien, cellens eget kraftverk, som står för merparten av energiförsörjningen. Där omvandlas näring till energi i en form som är användbar i cellen. Att hämma denna process skulle göra tillvaron svårare för tumörceller. Här är alltså en mekanism som kan vara måltavla för en ny typ av läkemedel mot cancer.
Mitokondrien är spännande på många sätt. Forskare har sedan 1960-talet försökt få grepp om dess funktion. Fortfarande har de dock inte riktigt lyckats. Någon som trots allt vet en hel del om mitokondrier och mekanismerna för kopiering och reglering av deras DNA och RNA, är Maria Falkenberg, professor vid Avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi, Sahlgrenska akademin. Från början var hennes forskning ren grundforskning. Nu har den däremot växlat in också på ett mer tillämpat spår, ett som i bästa fall leder till ett nytt sätt att behandla cancer.
Man trodde tidigare att cancerceller inte var särskilt beroende av mitokondrier, utan att de kunde klara sin energiförsörjning genom glykolysen istället. Det är visserligen ett mer ineffektivt sätt att producera energi, men det kräver inte syre, ofta en bristvara i en tumör. Nu vet man att detta inte alltid stämmer och att vissa tumörceller är helt beroende av mitokondrier. Detta har alltså öppnat nya möjligheter för
behandling.
Mitokondrien gör på sitt eget sätt
Att fungerande mitokondrier är viktigt visar en rad ärftliga sjukdomar som beror på mutationer i mitokondriens DNA. Symtomen kan handla om allt ifrån hängande ögonlock och muskelsvaghet, till att inte överleva sin två-årsdag. Cirka en person på 5 000 är drabbad.
Speciellt med mitokondrierna är att de har eget DNA och ett annorlunda sätt att replikera DNA än i cellkärnan. De mekanismer för DNA-reparation som cellkärnan har, har den inte. Sker en mutation så blir den helt enkelt kvar, och mutationer sker väldigt lätt, lättare än i kärnan. Mutationerna ansamlas och gör att mitokondrien fungerar sämre och sämre.
Många av mitokondriesjukdomarna beror på att hela bitar av DNA fattas. När mitokondriens DNA ska replikeras, det vill säga kopieras, är en väldigt mycket längre bit av DNA enkelsträngat än när kärnans DNA replikeras. Risken är då stor att strängen trasslar ihop sig med sig själv och att komplementära bitar på olika ställen i strängen parar ihop sig till en dubbelsträngad bit. DNA-polymeraset, det enzym som sköter kopieringen, missar och hoppar över den dubbelsträngade biten när det ska läsa av DNA-sekvensen, vilket gör att den nybildade strängen saknar en bit av sin förlaga.
Maria Falkenbergs forskargrupp har precis visat i provrör hur detta fungerar. Som en av få grupper i världen kan de i provrör studera både replikation och transkription, det vill säga syntes av mRNA, hos mitokondrier. Att ha tillgång till dessa analyssystem i kombination med gruppens mycket stora kunskap, ger unika möjligheter att hitta nya läkemedelskandidater för påverkan på mitokondriefunktion.
– Det känns viktigt för oss att titta även på detta. Tidigare har det inte funnits något sätt att reglera mitokondriefunktionen utan att slå ut den för gott, så detta är lite nytt.
Evolutionen svår att överträffa
Tillsammans med kollegor i Tyskland har de screenat mer än 350 000 substanser för att hitta ämnen som påverkar enzymerna i det mitokondriella DNA-maskineriet. Av dessa visade sig 350 hämma RNA-polymeraset som sköter transkriptionen. Efter ytterligare experimenterande återstod tolv som dessutom har den löslighet som krävs, samt förmågan att ta sig in i cellen och vidare in i mitokondrien. Dessa har nu testats i odling på celler från vissa typer pancreascancer som är extra beroende av mitokondriefunktion. Av de tolv substanserna är en särskilt intressant eftersom den specifikt slog ut cancercellen utan att påverka andra, friska celler. Den minskade
mitokondriens genaktivitet till tio procent vilket drastiskt sänkte cellens energitillgång.
Eftersom cancerceller delar sig aktivt sker en intensiv DNA-replikation i mitokondrierna, och eftersom mitokondrie-DNA inte repareras innehåller de oftast en stor mängd mutationer.
– De flesta mutationer är negativa så troligen fungerar energimetabolismen i en cancercell sämre efter ett tag. Kanske kan ytterligare sänkning putta dem över kanten så att de dör. Hittills har försöken gjorts i cellodling. Nu ska vi testa även i möss och se om substansen når in i tumören och om det funkar där också, säger Maria Falkenberg.
Hon hoppas och tror att den substans som nu ser så lovande ut, inom ett år ska vara testad också på andra cancertyper. Parallellt fortsätter arbetet med att förstå mer om mitokondriens funktion.
– Jag tror att vi inom några år kommer att ha besvarat många frågor kring mitokondriens basala mekanismer som ännu ingen riktigt förstår. Vi skulle också vilja hitta sätt att göra mitokondrierna mer aktiva. Om vi kunde stimulera mitokondriefunktion skulle vi kunna hjälpa patienter med sjukdomar förknippade med låg mitokondrieaktivitet, men dit är det långt kvar. Problemet är att det är väldigt lätt att hitta något som förstör, men betydligt svårare att hitta något som förbättrar funktionerna i cellen. Det verkar som om den som kom på oss har gjort det på allra bästa sätt. Evolutionen har redan löst det mesta så den är svår att överträffa.