Ola Nilsson

Ola Nilsson är både labforskare och kliniskt verksam barnendokrinolog. Att det finns nära samarbete mellan kliniken och grundforskningen är till stor fördel för patienterna, menar han.


Tidigare trodde man att alla barn som växte dåligt led brist på tillväxthormon och att det var orsaken till att de inte blev normallånga. Idag vet forskarna att det är långt ifrån så enkelt. Testerna för att påvisa brist är dessutom så ospecifika att nästan alla barn kan tyckas ha otillräcklig mängd tillväxthormon.

Dessutom gör den traditionella behandlingen, tillskott av tillväxthormon, i princip alla lite längre vilket kan tolkas som bevis för att diagnosen var rätt.
– Om det handlar om en person med komplett brist på tillväxthormon kan det göra så mycket som en halvmeter i extra längd medan för en person med partiell brist kanske bara fem till tio centimeter. Det finns också andra typer av kortvuxenhet, där orsaken inte är brist på tillväxthormon. Trots det blir även dessa lite längre av tillväxthormon, men nu vet vi att vi inte har behandlat orsaken till problemet, säger Ola Nilsson, docent vid Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska institutet.

FÖR DET ÄR INTE BARA MÄNGDEN tillväxthormon som avgör hur långa vi blir. Så enkelt är det inte och det vet forskarna nu. I stora associationsstudier med tusentals människor där man tittar på vilka gener som är kopplade till en specifik egenskap har man funnit att längd styrs av över tusen gener. För alla dessa gener finns långa och korta varianter som var för sig har liten effekt på tillväxten.
– Vissa familjer har genom evolutionen samlat på sig fler av de långa genvarianterna och därför är många familjemedlemmar långa, medan man i andra familjer har fler korta varianter vilka tillsammans gör att de flesta i dessa familjer är korta. Några genvarianter har större effekt och ger skelettdysplasier, det vill säga onormal utveckling av skelettet. En sådan är akondroplasi eller klassisk dvärgväxt.

DET ÄR TACK VARE den translationella forskningen som man nu förstår så mycket mer om hur skelettet utvecklas och växer. Det vill säga sådan forskning som börjar i kliniken med en duktig kliniker som delar in patienter efter symtom och kliniska tecken. Som sedan går vidare till ren labforskning där sjukdomen diagnosticeras genetiskt och där den molekylära patogenesen kartläggs i cell- och djurmodeller. Man vet nu att akondroplasi beror på en mutation som gör att en enda aminosyra i en receptor, byts ut mot en annan. Denna lilla förändring gör receptorn ständigt påslagen oavsett om den stimuleras eller ej, och det innebär i det här fallet hämmad tillväxt. Man vet också vilka signalvägar den ständigt påslagna receptorn påverkar. Tack vare denna kunskap är man nu nya behandlingar på spåren. Dessa testas nu i kliniska studier.

Ola Nilsson vill slå ett slag för den translationella forskningen som han menar dessvärre för en tynande tillvaro.
– Det är få kliniskt verksamma som bedriver grundforskning eftersom kraven blivit så höga. Under läkarnas specialistutbildning krävs precis lika mycket kliniskt arbete som för dem som inte forskar, och precis lika mycket forskning som för dem som forskar på heltid, och den ekvationen är svår att få ihop.

SJÄLV VARVAR HAN ARBETE PÅ LABBET med det i kliniken. Som barnendokrinolog kommer han i kontakt med många barn som inte växer som de ska. Några har för lite sköldkörtel- eller tillväxthormon och för dem finns bra behandling, men de är i minoritet.
– Tillväxtproblem kan också vara första symtomet på celiaki eller någon annan inflammatorisk tarmsjukdom. I enstaka fall kan det röra sig om njursvikt. Den stora gruppen däremot är de vi kallar idiopatiskt kortvuxna, säger Ola Nilsson.
Egentligen är det en ”slaskdiagnos” som bara säger att man inte vet orsaken till kortvuxenheten. Tack vare de senaste genetiska framstegen kan denna grupp nu dock börja delas in i flera olika diagnoser i takt med att man förstår de underliggande orsakerna. Det finns mutationer i många olika gener som kan orsaka kortvuxenhet och nu börjar man alltså identifiera allt fler. Ett exempel är en mutation i aggrecangenen som har med brosk att göra.

OM MAN SKULLE FÅ MUTATIONEN från båda föräldrar får man extremt svår skelettdysplasi och blir bara cirka 70 centimeter som vuxen, men det är väldigt ovanligt.
– Jag känner bara till en familj som drabbats av detta. Har man mutationen i anlaget från en förälder ger det istället ett spektrum i svårighetsgrad.
Ola Nilsson och hans kollegor följer kliniskt en kohort på mer än 100 vuxna och barn med mutationer i denna gen.
– Genom att diagnosticera dem genetiskt och molekylärt, inte bara kliniskt, kan vi gruppera dem bättre och förutse deras problem. Vissa får till exempel artros tidigt och måste kanske knäopereras redan i 30-årsåldern. Eftersom aggrecan är viktigt för diskarna får många också diskbrock och en del måste stelopereras.
Mutationen i aggrecangenen är relativt nyupptäckt och för att hitta sätt att behandla behöver man förstå de bakomliggande mekanismerna bättre, menar Ola Nilsson.

ETT ANNAT EXEMPEL på en skelettsjukdom där orsaken nu är känd är X-bunden hypofosfatemisk rakit. Där är problemet att njurarna utsöndrar alldeles för mycket fosfat i urinen vilket gör att skelettet inte kan mineraliseras normalt. Problemet börjar märkas hos barn när de börjar gå och skelettet belastas.
– Behandlingen är stora doser fosfatlösning. Vi har hittills tyckt att vi har gjort ett rätt bra jobb med dessa patienter. De växer bättre och benen rätar ut sig hyfsat bra. Trots det har både barn och vuxna ändå ofta problem med till exempel smärta, artros och ständig trötthet. Dessutom är behandlingen besvärlig. Man måste dricka stora mängder fosfatlösning fem-sex gånger per dag och den smakar rätt äckligt.
Därför är Ola Nilsson glad att nu delta med sina patienter i en klinisk fas-III studie av en behandling som är inriktad mot mekanismen bakom sjukdomen. Problemet är att skelettet tillverkar för mycket FGF-23, ett protein som hämmar njurarnas återupptag av fosfat ur urinen. Behandlingen som testas är en antikropp som neutraliserar FGF-23.
– Jag hoppas mycket på detta. Det är logiskt att gå på mekanismen och stoppa fosfatläckaget istället för att försöka fylla upp ett läckande såll, säger Ola Nilsson.

ANSLAGET FRÅN LUNDBERGSSTIFTELSEN kommer att innebära ett stort steg framåt för gruppens forskning. Det som ska införskaffas är en ny version av ett mikrodissektionsmikroskop som fungerar även för brosk och ben vilket den tidigare versionen inte gjorde. Poängen med mikroskopet är att man kan leta reda på en specifik cell och sedan skära ut bara den med laser för att undersöka effekter av olika behandlingar i just den cellen.
– Vi skulle till exempel vilja titta på hur olika hormoner påverkar tillväxtbrosk som är en ”black box” just nu. Vi kan tillsätta olika hormon och se om det blir mer eller mindre tillväxt men vad som händer rent molekylärt vet vi inte. Nu kommer vi att kunna titta på hur olika celler i tillväxtbrosket svarar och det har vi inte haft metoder att studera tidigare.