Magnus Hillman

Magnus Hillman använder blodbanksprover från diabetespatienter för att hitta unika proteiner som skulle kunna fungera som markörer för senare komplikationsutveckling.

Magnus Hillman, Jonatan Dereke, doktorand och Emma Willén, läkarstuderande, vid labbänken. Emma Willéns projektarbete, som är en del av studierna på läkarlinjen, handlar om graviditetsdiabetes, precis som Jonatan Derekes doktorandarbete.


Som diabetiker riskerar man diverse komplikationer. Njurskador är bland de allvarligare men alla drabbas inte. Magnus Hillman, forskare vid Institutionen för kliniska vetenskaper, Lunds universitet, vill hitta en metod som gör att man redan vid diagnostillfället kan förutsäga vem som riskerar njurkomplikationer. Dessa personer skulle kunna följas upp extra noga och motivationen att sköta sin sjukdom få en knuff i rätt riktning.

ETT PROBLEM för att diabetesnefropati, det vill säga diabetesrelaterad njurskada, upptäcks först när skadan är skedd och dialys och eventuell njurtransplantation är enda lösningen. Magnus Hillman vill hitta en, eller gärna flera, bra kliniska markörer för att redan vid tillfället för diabetesdiagnosen med ett enda litet blodprov identifiera dem som riskerar njurskada.
– Då kan man följa dessa patienter mer intensivt. Man kan vara tydligare med kostråd och behandla med insulin direkt, eller i alla fall tidigare. Läkemedelsindustrin kunde följa utvecklingen, försöka förstå vad som händer och hitta sätt att förhindra att skadorna uppstår.
Annat som diabetiker ofta råkar ut för är diabetesretinopati, det vill säga nybildning av kärl i näthinnan vilket kan leda till synnedsättning, samt nervskador som ger dålig känsel i händer och fötter. Komplikationernas gemensamma nämnare är skadade kapillärer och orsaken är det höga blodsockret. Socker kladdar fast på allt och reaktioner mellan socker och kärlväggar gör dem stela och får dem att mista sin funktion. Skadorna kan dröja tio till tjugo år efter diagnos, men kommer då ofta plötsligt. Ögonskador uppträder ofta först, sedan njurskador och nervskador.

OAVSETT HUR NOGA MAN ÄR med kost och medicinering är det svårt att slå kroppens egen sockerreglering när den fungerar som den ska. Bukspottkörteln frisätter det insulin som behövs för att hålla blodsockret lågt. För diabetiker däremot, gäller disciplin. Magnus Hillman tror att det där med att vara noga med vad man äter är lite som med rökning och träning.
– Man vet att man inte ska röka, att man ska träna och vad man bör äta, men även om man vet vad som är bra för kroppen gör man kanske inte alltid som man borde. Även om man kanske egentligen skulle kunna hålla sjukdomen i schack, är det inte alltid så lätt. Genetiska faktorer i kombination med miljö gör att även om man sköter sin diabetes på bästa sätt kan man få komplikationer.

ALLA VERKAR DOCK INTE FÅ DET. Ärftliga faktorer spelar sannolikt roll och gör att vissa har bättre förutsättningar att hålla vävnader och organ friska. Även om fetma är en stark riskfaktor för diabetes typ II är det ändå bara 15 procent av feta som drabbas. Och det är alltså inte heller alla med dåligt skött diabetes som får komplikationer. Därför vore det väldigt bra att kunna ta reda på vem som riskerar att drabbas.

Magnus Hillman och Emma WillénMagnus Hillman och hans kollegor har undersökt blodprover och journaler från nästan 400 patienter som ingår i två diabetesregister med patienter som var 15 till 34 år respektive 18 till 40 år när de fick sin diagnos. Patienterna har både typ I och II diabetes samt en diabetstyp som kallas LADA (latent autoimmun diabetes hos vuxna) som har likheter med båda de andra typerna. I journalerna angavs när komplikationer inträffade.
– Upp till tio år efter diagnos kom komplikationerna men eftersom det var en relativt ung population och kort uppföljningstid, var det bara 21 patienter som hade nefropati. Däremot hade 199 patienter diagnosticerats med retinopati.

BLODPROVER FRÅN PATIENTERNA tagna vid diagnostillfället användes för att se om komplikationerna kunde korreleras till förekomsten av olika markörer i blodet. Två av markörerna som testades kunde det. Det var sST2 som är en receptor för interleukin-33, en antiinflammatorisk cytokin. Tidigare studier har visat att sST2 är viktig i hjärtmuskel och kan förutspå dödlighet i samband med hjärtinfarkt. Det var också sCD163 som är en så kallad scavenger-receptor och ingår i immunförsvaret. Där känner den igen och oskadliggör en viss typ av främmande ämnen. Höga nivåer av sCD163 kan vara tecken på annalkande sepsis, alltså blodförgiftning. Höga nivåer kan dock även ses vid olika infektioner, diabetes typ II och fetma.
– Man har i och för sig inte sett den vid njurskador men eftersom den känner igen ämnen väldigt brett, uttrycks på makrofager som tar hand om skadad vävnad och framförallt har kopplats till metabola sjukdomar, tyckte jag den kunde vara intressant.

MYCKET AV DAGENS FORSKNING är inriktad på screening av gener, proteiner eller metaboliter och jämförelser av dessa i stora populationer. Resultatet är ofta ett stort antal träffar på intressanta molekyler – ofta utan funktionell biologisk förklaring. Magnus Hillman arbetar inte på det sättet. Han använder sig istället av gammal vetenskaplig envishet.
– Vi gillar att arbeta hypotesdrivet. Vi går igenom litteraturen och sätter den i relation till nya fynd, potentiellt intressanta biomarkörer och vad vi vet om njurar, hjärta och diabetes. Då behövs inte 200 000 kandidatmolekyler, det räcker med ett fåtal. Vi sätter upp nollhypoteser och mothypoteser och testar.

En markör som Magnus Hillman också sett som intressant är Galektin-3. Den fanns hos dem som råkade ut för komplikationer men däremot skiljde den inte dem med retinopati från dem med nefropati.
– Det var å andra sidan bara 21 patienter med nefropati. Nu har vi fått möjlighet att matcha vårt material i biobanken med det mycket större nationella diabetesregistret och har då tillgång till närmare 12 000 patienter med mycket längre uppföljning från diagnos.
En ren gissning från hans sida är att det i detta material finns 600 till 800 personer som utvecklat njurskador.
– Det större antalet kommer att öka precisionen i våra analyser och kommer att öka chansen att skilja de patienter som utvecklar komplikationer från dem som inte gör det. Dessutom kanske Galektin-3, som man tidigare sett uppregleras vid njurskada, trots allt visar sig vara användbar när vi testar ett större patientmaterial och efter längre tid.

EN BRA KOMPLIKATIONSMARKÖR bör ha både hög sensitivitet och hög specificitet. Den ideala markören skulle då finnas hos alla som drabbas, och endast hos dem. En sådan markör kanske inte finns, men kanske en som är tillräckligt bra, som finns hos de flesta som kommer att få komplikationer och bara hos några andra. Magnus Hillman skulle vilja hitta en panel av markörer som tillsammans blir mer tillförlitliga än enskilda markörer. De två markörerna som hittills verkar lovande, sST2 och sCD163, identifierade i stort sett samma individer vilket innebär att det inte skulle vara någon fördel att kombinera just dessa.

NÄR FORSKARGRUPPEN NU SKA UNDERSÖKA ett mycket större patientmaterial ökar kraven på labbets kapacitet. För anslaget från Lundbergsstiftelsen ska de införskaffa en så kallad Ella, där ett betydligt större antal prover kan analyseras på mycket kortare tid jämfört med tidigare metod.
– På en timme kommer vi att kunna testa fyra markörer i 320 prover. Det hade tagit fem till sex veckor med vår gamla metod. Dessutom går det åt mindre än hälften så mycket blod vilket är väldigt viktigt med tanke på att blodbanksmaterialet måste räcka för framtida forskning också.